Общий патогенез наследственных заболеваний. Нерасхождение хромосом в мейозе. Частичные трисомии и моносомии. Профилактика врождённых и наследственных заболеваний

Передача осуществляется с помощью генов – материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.

Элементарными дискретными единицами наследственности являются гены, представляющие собой отрезки молекулы ДНК. Гены состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклеотидов (нуклеотидный триплет). Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении ее в белковой молекуле. Каждый ген определяет последовательность аминокислот в одном из белков, что, в конечном счете, приводит к реализации тех или иных признаков в онтогенезе особи. Гены собираются в блоки, а последние в ДНК-нити, которые образуют хромосому.

Основная догма генетики : ген – белок – фенотипический признак.

Число хромосом и характерные особенности их строения видовой признак (правило постоянства числа хромосом ) . Так, у человека в ядрах всех клеток находится по 46 хромосом . Число хромосом у всех видов четное, это связано с тем, что хромосомы составляют пары (правило парности хромосом ). У человека 23 пары хромосом.

Хромосомы, которые относятся к одной паре, называют гомологичными . Негомологичные хромосомы всегда имеют отличия в строении. Каждая пара хромосом характеризуется своими особенностями (правило индивидуальности хромосом ).

В последовательных генерациях клеток сохраняется постоянное число хромосом и их индивидуальность вследствие того, что хромосомы обладают способностью к авторепродукции при делении клеток (правило непрерывности хромосом ).

В ядрах клеток тела (т.е. соматических клетках) содержится полный двойной набор хромосом. В нем каждая хромосома имеет партнера. Такой набор называется диплоидным и обозначается 2n . В ядрах половых клеток в отличие от соматических из каждой пары гомологичных хромосом присутствует лишь одна хромосома. Так, в ядрах половых клеток человека присутствует 23 хромосомы. Все они различны, негомологичны. Такой одинарный набор хромосом называетсягаплоидным и обозначается n . При оплодотворении происходит слияние половых клеток, каждая из которых вносит в зиготу гаплоидный набор хромосом и восстанавливается диплоидный набор: n +n=2n.

При сравнении хромосомных наборов из соматических клеток мужских и женских особей, принадлежащих одному виду, обнаруживалось отличие в одной паре хромосом. Эта пара получила название половых хромосом , или гетерохромосом . Все остальные пары хромосом, одинаковые у обоих полов, имеют общее название аутосом .

Диплоидный набор хромосом клетки, характеризующийся их числом, величиной и формой, называется кариотипом . Иными словами, кариотип – совокупность особенностей (количественных и качественных) полного хромосомного набора. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, или 23 пары; из них 22 пары аутосом и 1 пара – половых хромосом (гетерохромсом).

Гены расположены в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом. Каждый ген в хромосоме занимает определенное место – локус . Гены в хромомомах расположены линейно. Гены, определяющие развитие альтернативных признаков, принято называть аллельными парами , они расположены в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Если в обеих гомологичных хромосомах находятся одинаковые аллельные (изоаллельные) гены, такой организма называется гомозиготным и дает только один тип гамет. Если же аллельные гены различны, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку, он образует два типа гамет.

Все болезни в зависимости от того, связаны ли они с изменением наследственной информации или возникают под действием внешних факторов в процессе онтогенеза, можно разделить на 2 варианта – наследственные и приобретенные .

Наследственные болезни – заболевания, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Основой выделения наследственных болезней является не факт наследования (хотя это может иметь место), а нарушение в наследственном (генетическом) аппарате половой клетки одного или обоих из родителей.

Приобретенные болезни возникают под действием факторов внешней среды. Если приобретенные болезни по проявлениям сходны с наследственными, их называют фенокопиями данных наследственных болезней.

Фенокопия – наличие у индивида таких фенотипических признаков, которые обычно возникают при наследственных болезнях. В отличие от наследственных болезней характерные изменения фенотипа при фенокопиях приобретаются организмом в процессе онтогенеза в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион, плод в критические периоды их развития, а также и в постнатальном периоде, а не являются результатом генных или хромосомных мутаций в родительских гаметах. Например, спонтанно возникают и иногда передаются по наследству генные мутации, приводящие к незаращению верхней челюсти. Развивающаяся в этом случае патология является наследственным заболеванием. Однако, сходное по фенотипическому проявлению состояние может развиваться и при нормальном генотипе – в результате воздействия разнообразных патогенных факторов на эмбрион в период формирования лицевого скелета. Очень часто данная патология является следствием тератогенного эффекта глюкокортикоидных гормонов, применяемых по жизненным показаниям в 1-ой половине беременности.

Генотипом называется совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков. Генотип обладает двумя противоречивыми качествами: стабильностью и изменчивостью

Фенотипом называется совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой.

Этиология наследственных заболеваний

Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами , т.к. они реализуют свое действие посредством мутаций.

1. Мутагены (по происхождению)

Экзогенные эндогенные

2. Мутагены (по природе)

Физические химические биологические

1. Экзогенные химические мутагены:

Пестициды,

§ промышленные соединения (формальдегид, ацетальдегид, уретан, бензол),

§ пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты),

§ лекарственные вещества (цитостатики, ртутные соединения, кофеин, мышьяк).

2. Эндогенные химические мутагены:

§ некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси),

§ свободные радикалы (оксигенные, гидроксильные, липидные).

3. Экзогенные физические мутагены:

§ все виды ионизирующей радиации (α, β, γ, рентгеновские лучи, поток нейтронов),

§ ультрафиолетовые лучи.

4. Эндогенные физические мутагены:

§ эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная наличием в составе тканей радиоактивных элементов: 40 К, 14 С, радона.

5. Биологические мутагены:

§ вирусы и токсины ряда микроорганизмов.

Патогенез наследственных болезней

Мутация – начальное звено патогенеза наследственных болезней .

Мутация – это изменение структуры гена, хромосомы или их числа. Мутации ведут к появлению гена, который обусловливает новые наследственные признаки.

Мутации

(по характеру изменений генетического аппарата )

геномные хромосомные аберрации генные (точечные)

(обусловленные (обусловленные изменением обусловленные изменением

изменением структуры хромосом ) молекулярной

числа хромосом ): структуры гена )

-полиплоидии – кратное

увеличение полного

набора хромосом

(ди-, три-, тетраплоидии),

- анеуплоидии – изменение

числа хромосом в одной или

нескольких парах

Мутации

(в зависимости от типа клеток )

соматические гаметические (генеративные)

возникают в соматических клетках , появляются в клетках, из которых

не передаются при половом размножении; развиваются гаметы или в половых клетках ;

могут влиять на судьбу только данного организма эти мутации могут сказываться на судьбе

(развитие мозаицизма определенных признаков, потомства или передаваться по наследству.

опухолевый рост клона потомков мутировавшей клетки и др.).

Мутации

(в зависимости от действующих мутагенных факторов )

Спонтанные индуцированные

Возникают под влиянием естественных природных Вызываются известными факторами или

факторов , в том числе при случайных ошибках специально направленными воздействиями ,

в процессе репликации ДНК. повреждающими ДНК и/или нарушающими

процессы ее репликации или репарации.

Мутации

(с точки зрения биологической целесообразности )

полезные (биологически целесообразные) вредные (биологически нецелесообразные):

Увеличивают адаптационные и репродуктивные - нелетальные (совместимые с жизнью),

способности особи и способствуют оставлению - летальные (не совместимые с жизнью).

большего числа потомков.

5. Мутации - по механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы):

§ делеции – выпадение какого-либо участка гена или хромосомы,

§ транслокации – перемещение участка,

§ инверсии – поворот участка на 180 0 ,

§ дупликации – удвоение хромосом.

Необходимым условием для возникновения мутации является недостаточная активность систем обнаружения и устранения повреждений ДНК, называемых системами репарации.

В результате мутации образуется аномальный ген с измененным кодом.

Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются, т.е. патологические гены элиминируются:

§ 15% плодов погибают до рождения,

§ 5% - во время родов или сразу после рождения,

§ 3% - не достигают половой зрелости,

§ 20% - не вступают в брак,

§ у 10% - брак бесплоден.

Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди-Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь, благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди-Вайнберга могут нарушать несколько факторов:

¨ близкородственые браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном;

¨ «мутационное давление» – появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на ЧАЭС, синтез и использование химического мутагена – лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения);

¨ «давление отбора» – благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;

¨ «дрейф генов» – генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.

На основании возникающих мутаций вся патология наследственности делится на.

Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.

Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белок-репрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.

Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.

В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.

Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органов-мишеней.

Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.

По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:

1. Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).

2. Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).

3. Геномные - а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.

По проявлению в гетерозиготе:

1. Доминантные мутации.

2. Рецессивные мутации.

По уклонению от нормы:

1. Прямые мутации.

2. Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).

В зависимости от причин, вызвавших мутации:

1. Спонтанные

2. Индуцированные

По локализации в клетке:

1. Ядерные

2. Цитоплазматические

По отношению к особенностям наследования:

1. Генеративные, происходящие в половых клетках

2. Соматические

По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).

Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.

Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:

1. Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.

2. Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мутации). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.

3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.

Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.

Классификация форм наследственной патологии .

Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:

1) собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромоомные болезни.

2) экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

3) в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромосомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.

Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.

Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.

Генные болезни.

Ген может мутировать, приводя к изменению или полному отсутствию белка. В связи с этим выделяют отдельные формы генных болезней. Так, нарушение синтеза структурного белка ведет к возникновению пороков развития (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и т.д.), нарушение со стороны транспортного белка приводит к функциональным болезням (болезни зрения, слуха и др.), ферментопатии - с нарушением белков – ферментов.

По аутосомно-доминантному типу наследуется около 900 болезней: полидактилия, синдактилия и брахидактилия, астигматизм, гемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак проявляется только у особей гомозиготных по данному гену, т.е. когда рецессивный ген получен от каждого родителя. По этому типу наследуется более 800 заболеваний, основная группа – ферментопатии (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротическая идиотия, галактоземия, мукополисахаридозы), различные виды глухоты и немоты.

Выделено также и неполное доминирование. Такой тип наследования показан для эссенциальной гиперхолестеринемии: соответствующий ген в гетерозиготном состоянии определяет лишь предрасположенность к гиперхолестеринемии, в гомозиготном же состоянии он приводит к наследственной форме патологии холестеринового обмена – ксантоматозу.

Наследование в связи с полом имеет ряд особенностей. Х и Y –хромосомы имеют общие (гомологичные) участки, в которых локализованы гены, наследуемые одинаково как у мужчин, так и у женщин. Например, пигментная ксеродерма, спастическая параплегия, эпидермальный буллез. Негомологичный участок Y-хромосомы (голандрическое наследование) содержит гены перепонок между пальцами и волосатых ушей с передачей только сыновьям.

Негомологичный участок Х-хромосомы (рецессивные для женщин и доминантные для мужчин в силу гемизиготности) содержит гены гемофилии, агаммаглобулинемии, несахарного диабета, дальтонизма, ихтиоза. К числу доминантных, полностью сцепленных с полом по Х-хромосоме (с ее негомологичным участком) относятся гипофосфатемический рахит, отсутствие резцов в челюстях. Выявлена также возможность передачи наследственных признаков через цитоплазму яйцеклетки (плазмогены) только через мать – слепота в результате атрофии зрительных нервов (синдром Лебера).

Хромосомные болезни отличаются от других наследственных заболеваний тем, что они за редким исключением ограничиваются распространением в пределах одного поколения в связи с полным отсутствием плодовитости у носителей. Тем не менее, хромосомные болезни относятся к группе наследственных, так как они обусловлены мутацией наследственного вещества в половых клетках одного или обоих родителей на хромосомном или геномном уровне. Клинически эти заболевания проявляются тяжелыми нарушениями психики в сочетании с рядом дефектов соматического развития. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 1: 250 новорожденных. У 90% эмбрионов с аномалиями хромосом происходит нарушение хромосомного баланса и большая часть прекращает свое развитие на ранних стадиях.

Факторы, ведущие к хромосомным аномалиям, по-видимому, общие:

1. Возраст матери. По сравнению со средним возрастом (19-24) у женщин после 35 лет вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями возрастает в 10 раз, после 45 лет - в 60 раз. В отношении возраста отцов данных почти нет. Влияние возраста может быть и обратным, например, синдром Шерешевского-Тернера чаще появляется у детей молодых матерей.

2. Ионизирующая радиация - поскольку все виды ионизирующего излучения вызывают хромосомные аберрации в зародышевых и соматических клетках.

3. Вирусные инфекции - корь, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, вирусный гепатит, токсоплазмоз.

Хромосомные болезни в своей основе могут иметь либо структурные, либо числовые нарушения как со стороны аутосом, так и хромосом половых клеток.

1. Структурные нарушения аутосом: 5р - утрата короткого плеча (делеция) - синдром «кошачьего крика» - название обусловлено сходством плача ребенка с кошачьем мяуканьем. Это связано с нарушениями ЦНС и с нарушением гортани. Для синдрома характерны также микрогнатия, синдактилия. Отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому больные погибают рано. Выявляются различные пороки развития (аномалии сердца, почек, грыжи). Встречаются и другие хромосомные аберрации типа делеций: синдромы 4р, 13р, 18р и 18q, 21р, 22q. Транслокации могут быть несбалансированными, что приводит к патологическим состояниям их носителей и сбалансированными - фенотипически не проявляющимися. Структурные нарушения со стороны половых хромосом описаны при синдроме Шерешевского-Тернера со стороны единственной Х-хромосомы (р, q, r, изохромосомы р и q).

2. Числовые нарушения. Аномалии крупных хромосом 1-12 пары обычно летальны. Достаточная жизнеспособность имеет место при трисомии по 21 паре, аномальных половых хромосом и частичных аномалиях. Нуллисомия - отсутствие пары - нежизнеспособность. Моносомия - жизнеспособность только при синдроме ХО. Полиплоидии обычно летальны. Трисомия по 13 паре - синдром Патау - характеризуется множественными пороками головного мозга, сердца, почек, (дети погибают обычно на 3-4 месяце жизни). Трисомия по 18 паре - синдром Эдвардса - множественные дефекты жизненноважных органов, до 1 года обычно доживают не более 7% больных. Транслокационная форма болезни Дауна выражается переносом лишней хромосомы с 22, 4, 15 на 21 пару. Числовые нарушения по половым хромосомам встречаются в виде синдрома Клейнфельтера - ХХУ и его вариантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризуется снижением интеллекта и гипогонадизмом. Известны синдромы ХХХ и варианты, а также ХУУ - в этом случае добавочная У-хромосома влияет больше на поведение, чем на интеллект. Больные агрессивны, отличаются неправильным, даже криминальным поведением.

Явление мозаичности связано с разными видами соотношения нормальных и аномальных клеток. В этом случае - промежуточное положение между здоровыми и больными (стертые в клиническом отношении формы).

Важным методом предупреждения хромосомных болезней является планирование семьи. Так, в частности, идеальным условием считается зачатие в день овуляции. Также, за 1 месяц до зачатия не должно быть воздействия мутагенов (химических – их основной источник производство; физических – рентгеновское облучение в диагностических или лечебных целях). Особенно опасны вирусные инфекции и соответственно рекомендуется зачатие только спустя 6 месяцев после инфекции. Важно также повышенное введение витаминов – А, С, Е, фолиевой кислоты, микроэлементов – Са, Мg, Zn.

Важна также пренатальная диагностика: проводятся скриннинговые обследования с 16 недели оценка a-фетопротеина, при показаниях также амниоцентез, кариограмма, хориондиагностика.

Мутация - начальное звено патогенеза. Под мутацией (от лат. mutatio - изменение) в широком смысле слова понимают изменение структуры гена, хромосомы или их числа. В результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом.
Мутации могут быть благоприятными и неблагоприятными (патогенными). Патогенные мутации подразделяются по причине возникновения, по «масштабу» изменений генетического материала, по механизму его изменения.
По причине возникновения мутации делятся на спонтанные и индуцированные.
По «масштабу» изменений генетического материала мутации делятся на генные («точечные»), хромосомные, геномные.
По механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы) мутации делятся на делеции - выпадение какого либо участка гена или хромосомы; транслокации - перемещения участка; инверсии - поворота участка на 180 градусов и др.
Необходимым условием для возникновения мутации является недостаточная активность систем обнаружения и устранения повреждения ДНК, называемых системами репарации.

Мутации как источник наследственных болезней

Мутация - устойчивое наследуемое изменение дезоксирибонуклеино-вой кислоты (ДНК). Мутацию характеризует изменение первичной нуклеотидной последовательности ДНК.
Дети наследуют мутации в половых клетках родителей, то есть гаметические мутации.
Мутации могут быть масштабными изменениями структуры хромосом, которые затрагивают миллионы нуклеотидов. К таким мутациям относятся дупликация (удвоение), делеция (удаление, потеря) и транслокация (перемещение из одного участка хромосомы в другой или другую хромосому) фрагментов хромосом.

Мутации в одном или нескольких нуклеотидах называют точечными.
Делеция или вставка одного или двух нуклеотидов в кодирующей части гена вызывают мутацию со сдвигом рамки считывания. В результате информационная рибонуклеиновая кислота (мРНК) разбивается на кодоны таким образом, что каждый следующий кодон мутантного гена считывается неправильно. Такие мутации меняют аминокислотную последовательность белка, что может обусловить потерю протеином функциональных свойств или извращение физиологической активности белка. Кроме того, сдвиг рамки может вызвать патологическое кодирование мутантным геном белка с абортивной (неполной) структурой. Такое происходит вследствие преждевременного формирования в последовательности кодонов гена терминирующего кодона, который кодирует сигнал к прекращению транскрипции.
При мутации, не меняющей смысла, изменение ДНК не меняет информацию об аминокислотной последовательности и структуру белка, кодируемую геном.
Пример - замена кодона УУУ на кодон УУЦ.
Оба этих кодона кодируют одну и ту же аминокислоту фенилаланин.
При мутации, искажающей смысл, появление одного кодона вместо другого последовательности ДНК приводит к замене одной из аминокислот в аминокислотной последовательности белка. Пример - появление кодона УУА лейцина вместо кодона УУУ фенилаланина.
При мутации, не затрагивающей смысл, замена нуклеотида превращает один из кодонов в терминирующий кодон, кодирующий сигнал к прекращению транскрипции. Такая мутация может быть причиной экспрессии геном абортивной аминокислотной последовательности белка. Пример - появление терминирующего кодона УУА вместо кодона УАУ тирозина.

Сплайсинг - это процесс удаления интронных последовательностей инфор мационной РНК. Интрон - участок ДНК между двумя экзонами (кодирующим последовательностями), который транскрибируется, но не кодирует аминокис лотную последовательность белка.
Иногда замена нуклеотида в экзоне меняет сплайсинг транскрипта, или образуя скрытый сайт сплайсинга, или нарушая функцию нормального сайта. Сай сплайсинга - участок ДНК, кодирующий сигнал к сплайсингу. В результате об разования скрытого сайта сплайсинга образуется белок с аномальной аминокис лотной последовательностью, лишенный какого-либо своего фрагмента. При на рушении функции нормального сайта сплайсинг не происходит, аминокислотная последовательность начинает содержать продукт трансляции интрона.

Крупная деления захватывает часть гена, весь ген или группу соседних генов В результате кодирующая часть гена теряется в такой степени, что синтеза белк: не происходит. Крупная делеция может быть причиной болезни Дюшенна (про грессирующего бульбарного паралича). Болезнь встречается в позднем возраст как прогрессирующие атрофия и паралич мышц языка, губ, нёба, глотки и горта ни. Заболевание связано с атрофической дегенерацией нейронов, иннервирую щих данные мышцы.

Атрофическая дегенерация в данном случае вторична относительно патологи ческих изменений мышц. Причиной миопатии Дюшенна является дефект дистро фина, то есть белка с молекулярной массой 427 000, который находится на внут ренней поверхности сарколеммы. Ген дистрофина - один из самых крупны генов человека; его длина - 2 млн нуклеотидов. Делеция захватывает ген неравномерно, чаще в его начале и середине. Недостаточность дистрофина ослабляет сарколемму, вызывает разрыв мембраны и причинно-следственный ряд, который завершается некрозом мышечных волокон.

Делеция может также привести к слиянию кодирующих последовательносте двух генов и образованию химерного белка. Такие мутации являются весьма нередкими при неравномерном кроссинговере между парными повторами гомологичных генов. Напомним, что кроссинговер - это реципрокный обмен между двумя парными хромосомами в мейозе, приводящий к переносу кластеру генов от каждой хромосомы к ее гомологу. Известен «ген-химера» альдостеронсинтетазы и 11-В-гидролазы. Обычно альдостеронсинтетазу содержат клетки поверхностной клубочковой зоны коры надпочечников. В результате мутации альдостерон-синтетаза появляется в их средней пучковой зоне. Клетки пучковой зоны под влиянием кортикотропина начинают усиленно секретировать не только корти-зол, но и альдостерон. Это обуславливает альдостеронизм как причину артериальной гипертензии.

При определяемом полом наследовании болезни она проявляется специфическим фенотипом только у субъектов определенного пола. Следует отличать данный вид наследования моногенных заболеваний от наследования болезней, кодируемых генами Х-хромосом. Во многом данный вид наследственной патологии определяется действием половых гормонов и другими отличиями мужского и женского организмов. Например, облысение до полового созревания наследуется по аутосомно-доминантному типу и редко составляет фенотип мужчины.

Рецессивное наследование, связанное с Х-хромосомой

При данном виде наследования:
1) почти все больные являются мужчинами;
2) если носителем патогенного аллеля является мать, то она, как правило, здорова;
3) фенотип болезни может быть следствием новой мутации в сегменте Х-хро-мосомы матери, не имеющей гомолога в Y-хромосоме;
4) больной мужчина никогда не передает свою болезнь по наследству сыновьям;
5) все дочери больного мужчины являются носителями патогенного аллеля (переносчиками болезни);
6) женщина-переносчик болезни передает ее 50% процентам своих сыновей;
7) никто из дочерей женщины-переносчика не страдает от моногенной болезни.

Для того, чтобы при рецессивном, связанном с Х-хромосомой наследовании моногенной болезни родилась больная девочка, необходимы следующие условия:
1) больной отец;
2) мать гетерозиготная или гомозиготная по мутантному аллелю.

У мужчин все гены на сегменте Х-хромосоме, не имеющем гомолога на Y-хромосоме, экспрессируются в фенотипе дискретным наследственным признаком. Так как моногенные болезни, наследуемые в связи с Х-хромосомой и по рецессивному типу, - это редкие заболевания, то женщина с такой моногенной болезнью - это большая редкость. Примерно половина братьев матери пробанда больны моногенной болезнью, передаваемой в связи с Х-хромосомой и по рецессивному типу.

Мозаицизм - это присутствие в организме не менее двух клеточных линий, которые отличаются по генотипу и кариотипу, но происходят из одной зиготы.
Деление клеток в многоклеточном организме всегда сопровождается рядом мутаций (одно деление клетки - 4-5 соматических мутаций). Соматические мутации такого генеза обычно устраняются действием многих механизмов коррекции ошибок воспроизведения генетического материала при репликации. Можно считать, что в организме вследствие мутаций при репликации на ранних стадиях формирования многоклеточного организма всегда существует вероятность возникновения новых клеточных линий, отличных по строению своего генетического материала от исходной клеточной линии. При реализации такой возможности органы начинают отчасти составляться клетками новой линии, отличающейся от основной линии своим генетическим материалом.

Клетки новой линии разбросаны в различных органах в виде скоплений, островков. Если бы все регуляторные и исполнительные аппараты состояли из клеток новой линии, то организм был бы обречен на гибель. Например, при синдроме Мак-Куна-Альбрихта скопления клеток новой линии мозаично составляют костную ткань, многие эндокринные железы формируют пигментные пятна кожи, обуславливают аномалии сердца и печени.

Если мутация, лежащая в основе мозаицизма, характеризует генотип гамет, то наследственная патология у детей больного с мозаицизмом всегда тяжелее наследственных аномалий без мозаицизма. Дело в том, что все клетки организма больного ребенка содержат болезнетворный аллель. Иными словами, весь многоклеточный организм больного состоит из клеток одной линии с аномальным генотипом. Иногда мозаицизм обуславливает внутриутробную гибель плода. Иногда репликация клеток нормальных линий компенсирует последствия мозаицизма, и рождается ребенок с патологией, обусловленной существованием в организме клеток патологических линий.

Импринтинг (запечатление) - это различие в экспрессии генетического материала в зависимости от того, кто передал его потомству, отец или мать. Выделяют тканеспецифичный импринтинг и импринтинг, зависящий от времени развития (периода онтогенеза). В одних тканях при тканеспецифичном импринтинге происходит экспрессия двух родительских аллелей, а в других только одной альтернативной формы гена.
В основе синдрома Прадера-Вилли лежит делеция части хромосомы 15. На данной хромосоме локализованы в тесной близости друг к другу определенные гены, которые экспрессируются только при условии, если их наследуют от матери или от отца. В зависимости от того, кто передает хромосому, подвергшуюся делеции, вследствие импринтинга развиваются разные фенотипы наследственных синдромов.
На нескольких хромосомах есть участки, которые содержат гены, экспрессия которых зависит от того, кто передал их по наследству, отец или мать. Некоторые из таких генов определяют процессы роста тела и формирование поведенческих навыков в ранние периоды онтогенеза. Другие гены такого рода вовлечены в канцерогенез. Импринтинг следует заподозрить в том случае, если наследственная болезнь возникает в ряду поколений через раз.

Дисциплина: «Патофизиология»
Автор: Герасимова Людмила Ивановна,
к.м.н., доцент
:
Роль наследственности
в патологии
Этиология и патогенез
наследственных болезней

Ключевые понятия темы

Наследственность
Генотип, фенотип
Мутации, мутагенные факторы
Наследственные болезни
2007
аутосомно-доминантные,
аутосомно-рецессивные,
сцепленные с полом
Хромосомные болезни
Врождённые болезни, фенокопии
Диагностика, лечение и профилактика
наследственных заболеваний человека
Copyright L. Gerasimova
2

Происхождение болезней

Врождённые
Болезни, проявляющиеся, в основном,
при рождении
Наследственные
Приобретённые
Болезни, возникающие
в постнатальном периоде
Ненаследственные
Связаны с перестройкой Являются результатом
наследственного
воздействий патогенных
материала
факторов на организм в
Генно-молекулярные
антенатальный
болезни
и перинатальный
Хромосомные болезни
периоды развития
(врожденный сифилис,
токсоплазмоз, СПИД,
гемолитическая болезнь
новорожденного и др.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3

Наследственность – свойство организмов сохранять и обеспечивать передачу наследственных признаков потомкам, а также

программировать особенности их
индивидуального развития в конкретных условиях среды.
Нормальные и патологические признаки организма являются
результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и
средовых (внешних) факторов.
2007
Copyright L. Gerasimova
4

Генотип – совокупность всех генов в организме

стабильность
изменчивость
Основа стабильности генотипа:
дублированность (диплоидность) его структурных
элементов;
доминирование нормального аллеля над
патологическим рецессивным геном, благодаря чему
огромное количество заболеваний, передающихся по
рецессивному типу, не проявляется в гетерозиготном
организме;
система оперона, обеспечивающая репрессию
(блокирование) патологического гена (например,
онкогена);
механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью
набора ферментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза,
ДНК-полимераза, лигаза) быстро исправлять
возникающие в ней повреждения.
2007
Copyright L. Gerasimova
5

Изменчивость
Генотипическая
(наследуемая)
Фенотипическая
(ненаследуемая)
Фенокопии
Соматическая
(в соматических клетках)
Наследуемый признак – результат
мутаций – устойчивое изменение
генетического материала
Результат случайной
перекомбинации аллелей
независимое расхождение
хромосом при мейозе
кроссинговер
случайная встреча гамет
2007
Copyright L. Gerasimova
Генеративная
(в половых клетках)
Мутационная
Комбинативная
6

Мутация - это главная причина возникновения наследственного заболевания.

Мутации – количественные или
качественные изменения генотипа,
передающихся в процессе репликации
генома от клетки к клетке,
из поколения в поколение.
2007
Copyright L. Gerasimova
7

Причины мутаций

Спонтанные мутации
Индуцированные мутации
Мутагенные факторы – мутагены
Экзогенные
Эндогенные
2007
Ионизирующие излучения, УФЛ, электромагнитные поля,
температурный фактор
Химические вещества (окислители: нитраты, нитриты,
активные формы кислорода; производные фенола,
алкилирующие вещества, пестициды, ПАУ …)
Вирусы
и др.
Антимутагенные факторы
Возраст родителей
Хронический стресс
Гормональные нарушения
Вит. С, А, Е, фолиевая кислота
Антиоксиданты (ионол, соли селена …)
Ферменты (пероксидаза, НАДФоксидаза, глутатион-пероксидаза,
каталаза...)
Аминокислоты (аргинин, гистидин,
метионин цистамин …)
Copyright L. Gerasimova
8

Генные мутации
изменение структуры гена –
выпадение, замена или вставка
новых нуклеотидов в цепи ДНК
«точечные» мутации
изменение рамки считывания ДНК
2007
Copyright L. Gerasimova
9

Делеция
Транслокация
Хромосомные
мутации
Структурные перестройки хромосом:
делеции,
дупликации,
транслокации,
инверсии.
Делеция короткого плеча
хромосомы 5 – с-м кошачего крика
Трисомия короткого плеча хромосомы 9
– микроцефалия, умственная
отсталость, ВПР
Инверсия
Транслокация Робертсона
Ломкая Х-хромосома
с-м Мартина-Белла
2007
Copyright L. Gerasimova
10

Геномные мутации
изменение числа хромосом
Результат комбинативной изменчивости
Нарушение мейоза
Неправильное расхождение хромосом
в мейозе
полиплоидии -
кратное увеличение полного набора хромосом
Триплоидия
Тетраплоидия
У человека – несовместимы с жизнью –
спонтанный аборт.
анеуплоидии -
изменение числа хромосом в одной или
нескольких парах
Моносомия
С-м Шерешевского-Тернера (ХО)
Трисомия
2007
С-м Дауна – 21 пара
С-м Эдвардса – 18 пара
С-м Патау – 13 пара
Трисомия Х
С-м Клайнфельтера – XXY
Copyright L. Gerasimova
11

Общий патогенез генно-молекулярных болезней

Ген
Локализация
гена
Белок
(структурный б.
или фермент)
Признак
Аутосомы
Половые хромосомы
(Х-хромосома)
доминантный
Аутосомно-доминантные
Сцепленные с Х-хромосомой
доминантные
рецессивный
Аутосомно-рецессивные
Сцепленные с Х-хромосомой
рецессивные
Тип
наследования
2007
Copyright L. Gerasimova
12

Ген локализован в аутосоме
Генотип: гомо- и гетерозигота
Не зависят от пола
«Вертикальный» характер распределения болезни
Здоровые лица не передают заболевания
последующим поколениям
Не ограничивают репродуктивные возможности
Родители
Возможный
2007
генотип детей
Copyright L. Gerasimova
Больные – гетерозиготы
13

Аутосомно-доминантные болезни

Ахондроплазия
Б-нь Геттингтона
Врожденная телеангиоэктазия (с-м Ослера-Вебера-Рандю)
Дефицит антитромбина
Наследственный сфероцитоз
Нейрофиброматоз
Непереносимость лактозы
Несовершенный остеогенез
Поликистоз почек
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия
Семейная гиперхолестеринемия
Семейный полипоз кишечника
С-м Марфана
С-м Шарко-Мари-Тутта
Челюстно-лицевой дизостоз
2007
Copyright L. Gerasimova
Арахнодактилия Брахидактилия Полидактилия Синдактилия
14

Ген локализован в аутосоме
Генотип: гомозигота
Не зависят от пола
«Горизонтальный» характер распределения
болезни
Здоровые лица (гетерозиготы) передают
заболевания последующим поколениям
Сокращают продолжительность жизни,
ограничивают репродуктивные
возможности
«носитель»
- отец
Гомозиготы – больные
Гетерозиготы – носители
2007
Copyright L. Gerasimova
15

Аутосомно-рецессивные болезни
Адрено-генитальный синдром
Альбинизм
Анемия Фанкони
Атаксия Фредериксена
Болезнь Вильсона-Коновалова
Галактоземия
Гемохроматоз
Гликигенозы
Гомоцистинурия
Дефицит альфа-1-антитрипсина

(гемолитическая анемия)
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
Мукополисахаридозы
Пигментная ксеродерма
Семейная средиземноморская лихорадка
Синдром Ротора (желтуха)
С-м Дабина-Джонсона
Спинальные мышечные атрофии
Талассемия
Фенилкетонурия
2007
Муковисцидоз
Дефект CFTR → повышенная вязкость
секрета → обтурация протоков желёз
→ кистозно-фиброзное перерождение
Copyright L. Gerasimova
16

Аутосомно-рецессивные болезни

Фенилкетонурия
(фенилпировироградная олигофрения)
Фенилаланин
Накопление
фенилпировиноградной
кислоты → интоксикация
Нарушение образования
катехоламинов →
снижение функции ЦНС →
олигофрения
Волосы новорождённого
с фенилкетонурией
2007
Copyright L. Gerasimova
Нарушение синтеза
меланина →
депигментация
17

Х-сцепленные болезни

Агаммаглобулинемия
Адренолейкодистрофия
Гемофилия
Дальтонизм
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(гемолитическая анемия)
Ихтиоз
Ломкая Х-хромосома
Мышечная дистрофия Беккера
Мышечная дистрофия Дюшенна
Нечувствительность к андрогенам
С-м Вискотта-Олдрича
2007
Copyright L. Gerasimova
здоровый
больной
носитель
18

Хромосомные болезни

Возраст
матери
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Болезнь Дауна
2007
Трисомия
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Широкое лицо
Увеличенный язык
Эпикант
Раскосые глаза
Плоская переносица
Короткая, широкая ладонь,
с единственной поперечной складкой
Мизинец укорочен и загнут внутрь
Отставание физического развития
Умственная отсталость
Пороки сердца, ЖКТ, почек
Иммунодефицит
С-м Дауна Трисомия 18
Copyright L. Gerasimova
поперечная
складка
19

Хромосомные болезни
Синдром Клайнфельтера (47 XXY, 48 XXXY)
Высокий рост
Телосложение по женскому
типу
Гипоплазия яичек
Евнухоидизм
Нарушение сперматогенеза
Гинекомастия
Склонность к ожирению
Психические нарушения
Умственная отсталость
2007
Copyright L. Gerasimova
20

Хромосомные болезни
Синдром Шерешевского-Тернера (45 XO)
Низкий рост, нарушение
окостенения скелета
(кифоз, сколиоз…)
Дисгенезия гонад
(недоразвитие вторичных
половых признаков,
бесплодие)
Внешний вид старше паспортного возраста
Крыловидная складка на шее
Низкий рост волос
Деформированные ушные раковины
Широкое расположение сосков
Множественные родимые пятна на коже
Умственная отсталость (редко)
2007
Copyright L. Gerasimova
21

Врождённые болезни

Фетальный
алкогольный синдром
Талидомидовый
синдром
2007
Copyright L. Gerasimova
22

Диагностика врождённых и наследственных заболеваний

Клинико-синдромологический
метод
Генеалогический метод
Цито-генетический метод
Кариотип
половой хроматин
(количество Х-хромосом)
Биохимический метод
Молекулярная диагностика
(анализ ДНК)
2007
Copyright L. Gerasimova
23

Профилактика врождённых и наследственных заболеваний

2007
Исключение действия мутагенов
(в т.ч. лекарственных)
Медико-генетическое консультирование
– определение риска
Пренатальная диагностика
УЗИ
Биопсия хориона
Амниоцентез
α-фетопротеин
…
Copyright L. Gerasimova
24

Лечение врождённых и наследственных
заболеваний
Этиотропное – генная инженерия
Патогенетическое
Заместительная терапия
гормоны при их недостатке
(инсулин, АДГ…)
криоглобулин при гемофилии
Ig при агаммаглобулинемии
…
Исключение веществ при нарушении
их метаболизма
(фенилаланина при ФКУ, лактозы при
непереносимости лактозы)
Симптоматическое
2007
Copyright L. Gerasimova

Наследственность – свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки (особенности) потомкам. Процесс передачи этих признаков – наследование. Передача осуществляется с помощью генов – материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, и информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак. Гены – участки молекулы ДНК. Они состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклеидов и, ≥, явл-ся нуклеотидным триплетом. Каждый кодон кодирует инфор-ию о стр-ре аминокислот и местоположение ее в белковой молекуле. Гены собираются в блоки, а последние в ДНК-нити, которые образуют хромосому . Общее число хромосом у человека в соматической кл-ке 46, в гамете – 23.

Причины наследственных болезней : Стартовое звено патогенеза наследственных заболеваний - мутации - нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа. В зависимости от уровня организации генетического материала (ген, хромосома, геном) говорят о мутациях генных, хромосомных и геномных.

Причинами мутаций могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены, а изменения, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. В результате мутационного процесса возникают разные виды мутаций. Изменения генетического материала разнообразны (делеции, вставки и т.д.), что позволяет подразделить мутации по механизму дефекта генетического материала (типы мутаций).

Мутагены (равно и вызываемые ими мутации) классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные , а по природе на физические, химические и биологические .

1)Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

2)Эндогенные мутагены образуются в процессе жизнедеятельности организма (мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов липопероксидации).

1)Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.

2)Химические мутагены - самая многочисленная группа мутагенов. К химическим мутагенам относятся: сильные окислители или восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода); алкилирующие агенты (йодацетамид); пестициды (гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты); продукты переработки нефти; органические растворители; JIC (цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодеп-рессанты); другие химические соединения.

3)Биологические мутагены: вирусы (например, кори, краснухи, гриппа); Аг некоторых микроорганизмов.

В результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация действия аномального гена – завершающее звено патогенеза наследственных болезней. Различают несколько путей реализации аномального гена, образовавшегося вследствие мутаций:

1-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза структурного или функционально важного белка > прекращение синтеза иРНК > прекращение синтеза белка > нарушение ж/д > наследственная болезнь (гипоальбуминемия, гемофилия А);

2-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза фермента > прекращение синтеза иРНК > прекращение синтеза белка-фермента > нарушение ж/д > наследственная болезнь (энзимопатическая метгемоглобинемия, гипотиреоз, альбинизм, алкаптонурия);

3-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген с патологическим кодом > синтез патологической иРНК > синтез патологического белка > нарушение ж/д > наследственная болезнь (серповидно - клеточная анемия).